Trombofilije nisu bolest same po sebi – to je različita grupa nasljednih i stečenih koagulacijskih poremećaja povezanih sa sklonošću trombozi.
Trudnoća je stanje u kojem je povećana sklonost zgrušavanju krvi (povećano je stvaranje fibrinogena, povećan je nivo brojnih faktora zgrušavanja krvi- FII, FVII, FVIII, FX, FXII, povećan je nivo PAI-1, smanjena je fibrinoliza, značajno je smanjen nivo proteina S, a javlja se i stečena rezistencija na aktivirani protein C).
Rizik od venske tromboembolije (VTE) je 4 do 10 puta veći kod trudnica nego kod žena iste dobi koje nisu trudne, a najveći rizik prisutan je prvih 6 sedmica nakon porođaja (babine). Procenjuje se da je učestalost venske trombofilije oko 100 na 100.000 trudnoća.
I prirođena i stečena trombofilija povezane su s rizikom poremećene trudnoće. Poznate opstetričke komplikacije trombofilije uključuju intrauterinu smrt ploda, ponavljajuće pobačaje, intrauterini zastoj u rastu ploda, preeklampsiju, abrupciju posteljice i prevrijemeni porođaj.
Rani gubitak trudnoće najčešća je komplikacija u trudnoći. Oko 15% svih klinički prepoznatih trudnoća završava pobačajem, a u 1% parova javljaju se ponavljani pobačaji. Definicija habitualnih pobačaja i dalje je predmet rasprava, ali Evropsko udruženje za humanu reprodukciju i embriologiju definiše ESHRE “habitualni pobačaj” kao 3 ili više uzastopnih gubitaka trudnoće pre navršenih 20 sedmica trudnoće po amenoreji.
Ranija istraživanja govorila su u prilog tome da je 90% prvih pobačaja uzrokovano hromozomskim poremećajima, a poremećaji zgrušavanja krvi da su uzrokom 55-62% ponavljanih pobačaja. Patofiziologija nije sasvim poznata, ali se smatra da se radi o trombozi u području uteroplacentarne cirkulacije što vodi do upalnih promena i insuficijencije posteljice.
Stečene trombofilije
Sklonost venskoj trombozi javlja se i u autoimunim bolestima kakve su sistemski lupus eritematodes (SLE), hemolitička anemija, trombocitopenija, zatim uz koronarnu srčanu bolest, endokrinološke bolesti (dijabetes melitus, Cushingov sindrom), korištenje oralne hormonske kontracepcije ili hormonskog nadomesnog liječenja, te uz bolesti jetre, tumore, nefrotički sindrom, pretilost, sepsu i hirurški zahvat.
Antifosfolipidni sindrom (APS) je neupalna autoimuna bolest obilježena trombozom ili komplikacijama u trudnoći u prisutnosti autoimune trombocitopenije i antifosfolipidnih protutijela (lupus antikoagulans-LAC, antikardiolipinska antitijela-ACL, antitijela na beta-2 glikoprotein).
Nasljedne trombofilije
Nasljednja trombofilija postoji u 15% zapadne populacije, ali s njom je povezana polovina svih slučajeva venske tromboze u trudnoći.
Niskorizične nasljedne trombofilije su heterozigotnost za FV Leiden, heterozigotnost za protrombin G20210A, nedostatak proteina C ili proteina S. Visokorizične nasledne trombofilije su nedostatak antitrombina, istovrijemeno prisutna heterozigotnost za mutaciju protrombina G20210A i faktora V Leiden, homozigotnost za faktor V Leiden ili homozigotnost za mutaciju protrombina G20210A.
Nasledna trombofilija može uticati na normalni sistem koagulacije ili mijenjati nivoe određenih faktora zgrušavanja krvi.
Šta su trombofilije?
Najčešće nasljedne trombofilije su heterozigotnost za faktor V Leiden, mutacija gena za protrombin G20210A, homozigotnost za 4G/4G mutaciju u inhibitoru aktivatora plazminogena (PAI-1) i hiperhomocisteinemija (mutacija gena za metilentetrahidrofolat reduktazu C677T MTHFR). Rjeđe nasljedne trombofilije su autosomno dominantni nedostatak antitrombina, proteina C i proteina S.
Mutacija faktora V Leiden
Prisutna je u 5-9% evropske bijele populacije. Rezultat je zamjene adenina gvaninom, pa kao posljedica toga faktor V postaje otporan na delovanje aktiviranog proteina C (APCR). Procenjuje se da će oko 40% trudnica koje imaju mutaciju za FV Leiden imati neki tromboembolijski događaj.
Rizik venske tromboze je veći oko 8 puta ako je osoba heterozigot i 80 puta ako je homozigot. Nasleđuje se autosomno dominantno. Iako nema konsenzusa o povezanosti FVL s ranim gubitkom trudnoće (prije 10 sedmica), dokazi upućuju na povezanost mutacije s gubitkom ploda u kasnom prvom, drugom i trećem trimestru.
Mutacija gena za protrombin G20210A
Prisutna je u 2-3% bije evropske populacije i dovodi do povišenih vrijednosti protrombina i rizika za tromboembolizam u trudnoći. Homozigotnost za protrombin predstavlja rizik za trombozu velik kao i u slučaju homozigotnosti za FV Leiden. Nasljeđuje se autosomno dominantno.
Antitrombin
Ovo je antikoagulans koji se stvara u jetri i endotelnim ćelijama i ima inhibicijsko dejstvo na trombin, faktore zgrušavanja X, IX, XI i XII i VIIa. Nedostatak AT III je prva otkrivena, a ujedno i najtrombogenija nasledna trombofilija koja povećava rizik za nastanak venske tromboembolije (VTE) 25-50 puta. Rizik za trombozu u trudnoći je oko 60%, a u babinam oko 33%. Smatra se da je prevalencija u opštoj populaciji 1:600-1:1000. Deficit AT III nasleđuje se autosomno dominantno.
Nedostatak proteina C i proteina S nasljeđuju se autosomno dominantno, a prevalencija se procjenjuje na 0.2-0.5%.
Osobe koje su homozigoti za nedostatak proteina C sklone su trombozi koja se javlja već kod novorođenčadi kao purpura fulminans. Nivo mu može biti nemjerljiv. Protein C je o vitaminu K zavisan antikoagulacijski proenzim koji se stvara u jetri, a cirkuliše plazmom.
Kongenitalni heterozigoti za nedostatak proteina C primarno su skloni venskoj tromboemboliji, ali se mogu javiti i arterijske tromboze. Neke osobe koje su heterozigoti za nedostatak proteina C ne moraju imati nikakvu ličnu niti porodičnu anamnezu tromboze i mogu, ali i ne moraju, biti skloni trombozi. Stečeni nedostatak proteina C javlja se uz nedostatak vitamina K, bolesti jetre, DIK i neke oralne antikoagulanse.
Protein S je glikoprotein zaisan o vitaminu K, a stvara se u jetri i endotelnim ćelijama. Protein S je dio prirodnog antikoagulacijkog sistema i deluje kao kofaktor aktiviranog proteina C. Prirođeni nedostatak proteina S je autosomno dominantno nasledni poremećaj, a rizik od tromboze je veći i 10 puta. Homozigoti za nedostak proteina S su rijetki, ali se bolest tada očituje već neonatalno kao purpura fulminans i jaki DIK. Stečeni nedostatak proteina S javlja se uz nedostatak vitamina K, uz bolesti jetre, DIK, u trudnoći, uz estrogensku terapiju i u nefritičkom sindromu, na primer.
Osobe koje su homozigoti za mutaciju PAI-1 4G/4G. imaju 3-5 puta veći rizik za trombozu u poređenju s onima koje imaju alele 5G/5G ili 4G/5G. Homozigoti za 4G/4G alele su relativno česti i imaju blago povećani rizik tromboembolije, fetalnog gubitka, IUGR, preeeklampsije i prievrijemenog porođaja. Podaci koji se tiču polimorfizma 4G/5G u predviđanju venske tromboze su sporni. Nasljeđuje se autosomno recesivno. Porodična tromboza povezana je s prirođeno povišenim vrednostima PAI-1, ali one se javljaju i uz bolesti jetre, sepsu, u drugom i trećem tromjesečju trudnoće, uz pretilost i koronarnu srčanu bolest. Potpuni nedostatak aktivnog oblika PAI-1 nezavisno o tome da li je prirođen ili stečen, povezan je s krvarenjima (menoragija, modrice, postoperativno krvarenje).
Mutacija na genu za MTHFR
Dovodi do zamjene alanina valinom, što smanjuje pretvaranje homocisteina u metionin. Hiperhomocisteinemija je jedan od pokazatelja nedostatka vitamina B6, B9 i B12, a javlja se i uz hipotireozu i oštećenu funkciju bubrega, te upotrebu antikonvulziva (karbamazepin, fenitoin). Nasljeđuje se autosomno recesivno. Homozigoti imaju povećane vrijednosti homocisteina što su rizici za arterijsku i vensku trombozu te opstetričke komplikacije.
Koga treba testirati?
- Svaku pacijenticu s anamnezom (ličnom ili porodičnom) venske tromboze koja je trudna ili planira trudnoću
- Ženu s anamnezom smrti ploda u trudnoći, zastoja u rastu ploda, preeklampsije, abrupcije posteljice, habitualnih pobačaja
- Specifične preporuke Američkog udruženja opstetričara i ginekologa (ACOG) koje se odnose na postupanje s naslednom trombofilijom u trudnoći:
- Probirni testovi (screening) za nasljednu trombofiliju su ispitivanje mutacije faktora V Leiden, mutacije protrombina G20210A i nedostatka antitrombina, proteina C i proteina S (preporuke imaju nivo C utemeljenu na konsenzusu i mišljenju eksperata s toga područja)
- Za žene s naslednom trombofilijom preporučuje se individualizirana procena rizika što može promijeniti odluke o postupanju (granica C preporuke)
- Žene koje doje mogu primati NMH.
